Novice

Francosko biotehnološko malo podjetje, specializirano za glikokemijo in terapevtsko ciljanje, je razvilo platformo sintetičnih ligandov, zasnovanih za odpravo ene glavnih omejitev dostave zdravil z lipidnimi nanodelci (LNP): težavnosti doseganja učinkovite dostave v tkiva zunaj jeter. Sistemi za dostavo na osnovi LNP so postali ključna tehnologija za dajanje terapevtskih koristnih snovi, kot so antisense oligonukleotidi, nukleinske kisline, komponente za urejanje genov in druga napredna terapevtika. Čeprav lahko ti sistemi zaščitijo tovor pred biološko razgradnjo in olajšajo znotrajcelično dostavo, njihova naravna biodistribucija pretežno povzroči kopičenje v jetrih, kar omejuje njihovo uporabo za zunajjetrne indikacije. Raziskani so bili različni pristopi za premagovanje te omejitve, vključno s spremembami lipidne sestave in strategijami, ki se opirajo na tvorbo beljakovinske korone. Vendar so ti pristopi pokazali omejeno sposobnost doseganja učinkovite in nadzorovane dostave v tkiva zunaj jeter. Za reševanje tega izziva je malo podjetje razvilo patentirane ligande, ki ciljajo na receptor za manozo-6-fosfat (M6PR), receptor, ki se izraža na širokem razponu tipov celic. Ko so konjugirani z lipidnimi nanodelci, ti ligandi spodbujajo receptorsko posredovano privzemanje in olajšajo znotrajcelični transport. Ta pristop omogoča izboljšano dostavo v tkiva, kot so skeletne mišice in tumorska tkiva, vključno z rakom prostate. Ligandi so sintetični, vodotopni in zelo stabilni v bioloških tekočinah. Na nanodelce jih je mogoče cepiti s hitrim, ponovljivim in brezkovinskim postopkom klik-kemije. Po večkratnih intravenskih aplikacijah niso opazili specifičnega imunskega odziva. Ligandi so trenutno na voljo v obsegu pred GMP. Tehnologija je še posebej pomembna za razvijalce terapevtskih sredstev na osnovi LNP, sistemov za dostavo antisense oligonukleotidov, platform za urejanje genov in drugih naprednih terapevtskih modalitet, ki zahtevajo ekstrahepatično biološko porazdelitev. Potencialna področja uporabe vključujejo onkologijo, mišične motnje in bolezni, povezane s starostjo. MSP ima strokovno znanje in infrastrukturo, potrebno za konjugacijo ligandov, fizikalno-kemijsko karakterizacijo in in vitro vrednotenje. V okviru sporazumov o sodelovanju na področju raziskav in razvoja bodo partnerji prispevali svoje platforme nanodelcev, terapevtske koristne obremenitve in razvojno strokovno znanje, medtem ko bo MSP zagotovil ciljne ligande in s tem povezano znanje. Predvideno je skupno vrednotenje, optimizacija in validacija ciljnih formulacij nanodelcev. Druga možnost je, da se ligandi dobavijo partnerjem za neodvisno konjugacijo in oceno v okviru skupnih razvojnih projektov. Prednosti in inovacije: Tehnologija združuje patentirano strategijo ciljanja receptorjev s praktičnimi izvedbenimi značilnostmi, ki olajšajo integracijo v obstoječe programe razvoja nanodelcev. Ključne prednosti vključujejo: • Ciljanje receptorja manoze 6-fosfata, ki se izraža na več tipih celic in ponuja širšo dostopnost do tkiv kot receptorji, specifični za jetra, kot je receptor za asialoglikoprotein (ASGPR). • Izboljšana biodistribucija zunaj jeter, kar omogoča dostavo v tkiva, vključno s skeletnimi mišicami in tumorskimi tkivi. • Znotrajcelični privzem velikih nanodelcev, ki merijo več sto nanometrov, ki ga posredujejo receptorji. • Izkoriščanje naravne vloge M6PR pri endosomskem prometu, kar podpira znotrajcelične poti dostave, pomembne za terapevtiko nukleinskih kislin. • Hitro recikliranje receptorjev, pri čemer se receptorji vrnejo na celično površino v manj kot 15 minutah. • Hidrotopni ligandi, ki lahko izboljšajo lastnosti formulacije. • Visoka stabilnost v krvi zaradi odpornosti na razgradnjo fosfataze, za razliko od naravnega liganda manoze 6-fosfata. • Preprost enostopenjski postopek konjugacije s klik kemijo brez kovin, ki je zelo ponovljiv in združljiv z inženiringom nanodelcev. • Majhna molekularna velikost in odsotnost opazovanih specifičnih imunskih odzivov po večkratni intravenski aplikaciji. • Razpoložljivost na ravni pred dobro proizvodno prakso (GMP), kar olajša napredovanje proti translacijskemu in predkliničnemu razvoju. V primerjavi s konvencionalnimi pristopi, usmerjenimi v jetra, tehnologija ponuja praktično pot do širitve terapevtskega obsega platform lipidnih nanodelcev za zunajjetrne bolezni, zlasti pri onkologiji in mišičnih motnjah. Pričakovana vloga partnerja: Podjetje išče farmacevtska podjetja, biotehnološka podjetja, raziskovalne in tehnološke organizacije ter akademske raziskovalne inštitute, ki delujejo na področju nanomedicine, razvoja lipidnih nanodelcev (LNP), terapevtike z nukleinskimi kislinami, antisense oligonukleotidov, tehnologij urejanja genov, onkologija, mišične motnje in bolezni, povezane s starostjo. Partnerji bi morali razvijati terapevtske kandidate, platforme za dajanje ali izdelke na osnovi nanodelcev, ki bi imeli koristi od izboljšanega dajanja preko jeter. Pričakuje se, da bodo prispevali terapevtske koristne obremenitve, formulacije nanodelcev in razvojne programe, primerne za ocenjevanje tehnologije ciljanja. Zaželeno strokovno znanje vključuje: • Zasnova, formulacija in proizvodnja lipidnih nanodelcev; • Sistemi za dajanje antisense oligonukleotidov; • Platforme za dajanje z urejanjem genov; • Karakterizacija in optimizacija nanodelcev; • Predklinično ocenjevanje, vključno s študijami biološke porazdelitve in učinkovitosti; • Razvoj terapevtskih sredstev, usmerjenih v onkologijo, mišične motnje ali druge zunajjetrne indikacije. • Izkušnje s pospeševanjem inovativnih sistemov za dajanje zdravil v smeri kliničnega razvoja bi se štele za prednost. Sodelovanje se bo izvajalo s skupnimi raziskovalnimi in razvojnimi dejavnostmi, katerih cilj je integracija in ocenjevanje tehnologije ligandov znotraj partnerjeve platforme nanodelcev ali terapevtskega programa. Francosko malo in srednje veliko podjetje bo zagotovilo dostop do svojih patentiranih ligandov, usmerjenih v receptorje manoze 6-fosfata, skupaj s strokovnim znanjem na področju kemijske konjugacije, karakterizacije in in vitro ocenjevanja. Partnerji bodo prispevali svoje terapevtske kandidate, sisteme nanodelcev in strokovno znanje o razvoju, specifičnem za aplikacije. Glede na strukturo projekta lahko MSP izvaja dejavnosti konjugacije ligandov in predhodnega vrednotenja ali pa ligande dobavlja partnerju za interno konjugacijo, testiranje in validacijo. Sodelovanje se bo osredotočilo na optimizacijo ekstrahepatične dostave, ocenjevanje biološke učinkovitosti in pridobivanje podatkov za podporo nadaljnjemu predkliničnemu in kliničnemu razvoju.